62岁的王大爷刚做了心脏手术，植入冠脉支架1枚。术后一直规律服药，但20天后却再次因胸痛入院。医生为他复查了冠状动脉造影，显示支架内又有血栓形成。医生建议王大爷行球囊扩张术，还要做一下CYP2C19基因检测。

王大爷有点儿不乐意：“做手术为什么还要做基因检测？是不是过度医疗？”

药师向王大爷解释了原因——原来王大爷正在服用的药物里有一个药叫氯吡格雷，它与阿司匹林联合可用于支架患者的抗栓治疗。但有的患者用了氯吡格雷却没有效果，这主要是受患者体内CYP2C19基因突变的影响，所以进行CYP2C19基因检测，就能正确判断患者到底适不适合使用氯吡格雷。

“哦，原来是这样啊！”王大爷愉快地进行了氯吡格雷药物基因检测，检测结果为CYP2C19*2/*2，为慢代谢型。医生嘱咐他停用了氯吡格雷，换用替格瑞洛。半年后随访显示，王大爷身体情况一直保持稳定。

为什么CYP2C19基因只对氯吡格雷有影响？它又是如何影响氯吡格雷药效的呢？

氯吡格雷抵抗

氯吡格雷是一种抗血小板药物，用于近期发生过卒中、心肌梗死或确诊外周动脉疾病的患者，治疗后可减少动脉粥样硬化事件的发生。

然而，并不是所有的患者服用氯吡格雷都能取得良好的疗效，约有20%～40%的患者对氯吡格雷的敏感性低甚至无应答，导致氯吡格雷抑制血小板聚集的作用减弱。这种抗血小板作用降低或无抗血小板作用的现象，就被称为“氯吡格雷抵抗”。

发生氯吡格雷抵抗就会导致抗血小板药物治疗失败，增加支架内血栓形成的风险，这对患者来说是极其危险的。因此，必须应尽早识别出氯吡格雷抵抗，对患者制定个体化的抗血小板治疗。

CYP2C19基因型

近些年的研究表明，CYP2C19基因型与氯吡格雷抵抗相关，基因突变导致患者体内对氯吡格雷代谢的差异，从而影响药物的疗效。2010年3月美国食品药品管理局（FDA）提出黑框警告，建议服用氯吡格雷的患者进行CYP2C19（细胞色素P450 2C19酶）的基因检测。

那么，为什么酶的基因型能够影响氯吡格雷的使用效果呢？

首先，CYP2C19是CYP450酶第二亚家族中的重要成员，是人体重要的药物代谢酶，在肝脏中有很多表达。

其次，氯吡格雷是前体药物。前体药物是指在人体外无药物活性或活性较小，在体内经酶或非酶的转化，化学结构得到修饰而产生药效的化合物。氯吡格雷经过肠道吸收后，85%经羧酸酯酶（CES1）转化为无活性的代谢物排出体外，剩余15%主要经CYP450酶转化为氯吡格雷的活性代谢产物，发挥抗血小板聚集作用。

不同的人所携带的CYP2C19基因型不同，就会导致氯吡格雷不同程度的抵抗，通常可分为强代谢型、中等代谢型和慢代谢型三类。

氯吡格雷药物代谢相关酶CYP2C19基因型

中、慢代谢型的患者，氯吡格雷活性代谢产物降低，药物疗效下降，易发生氯吡格雷抵抗现象，其心梗、脑卒中或支架内血栓形成等血管性疾病的发生风险增加。

说回文章开头的病例，王大爷为氯吡格雷慢代谢型，CYP2C19酶活性大部分丧失，其服用氯吡格雷后药物转化为活性代谢物的能力弱，因此药物疗效不佳。对于氯吡格雷慢代谢型人群，一般医生都会为其调整氯吡格雷用药剂量或者换用其他抗血小板治疗药物。所以，医生为王大爷换用了替格瑞洛。替格瑞洛为非前体药物，不受细胞色素P450酶基因多态性的影响。

不可忽视的其他因素

需要强调的是，氯吡格雷的代谢特点使它在与某些食物或药品同服时也容易产生相互作用。

例如，西柚中的香豆素类成分会抑制肝脏内代谢酶CYP3A4的活性，因此，西柚汁可显着降低氯吡格雷的血小板抑制作用，导致氯吡格雷失效。

部分质子泵抑制剂（PPIs）主要通过CYP2C19在肝脏中代谢，与氯吡格雷合用时，因共同竞争CYP2C19的同一结合位点而发生药物相互作用，使氯吡格雷活性代谢产物的血药浓度降低。因此，氯吡格雷应避免与奥美拉唑、艾司奥美拉唑联用。

划重点

服用氯吡格雷前做CYP2C19基因检测，能够预测患者是否适用氯吡格雷以及药物的使用剂量，有助于医生及早为患者调整用药，为预防心血管事件的发生提供帮助。

作者：天津医科大学总医院药剂科 主管药师 杨妙

审核专家：天津医科大学总医院药剂科 主任药师 李正翔

注：本文摘自“药葫芦娃”微信公众号，转载请注明出处